¿Reforzar o no reforzar? Esa es la cuestión a la que se enfrentan los países que tienen la suerte de haber vacunado a gran parte de su población adulta. Ante el aumento vertiginoso de las infecciones causadas por la variante Delta altamente contagiosa del SARS-CoV-2, y los indicios de que la inmunidad desencadenada por las vacunas COVID-19 podría desaparecer con el tiempo, algunos países están considerando la posibilidad de administrar dosis adicionales.

Alemania e Israel han anunciado planes para programas de refuerzo y una lista creciente de países, incluidos los Emiratos Árabes Unidos, China y Rusia, ya han comenzado a administrar dosis adicionales.

Pero los científicos dicen que el caso de los reforzadores de la vacuna COVID-19 en este momento es débil.

Es posible que no sean necesarios para la mayoría de las personas y podrían desviar las dosis que tanto necesitan los demás.

El 4 de agosto, la Organización Mundial de la Salud pidió una moratoria sobre los refuerzos hasta al menos finales de septiembre.

“Malgastar recursos en refuerzos para aquellos que ya están protegidos contra enfermedades graves no tiene mucho sentido”, dice Laith Jamal Abu-Raddad, epidemiólogo de enfermedades infecciosas en Weill Cornell Medicine — Qatar en Doha.

“Más adelante, probablemente, tendríamos que pensar en ello. Pero en realidad, no tenemos argumentos sólidos para ello en este momento».

Los datos sobre si se necesitan refuerzos y cuándo podrían ser necesarios. Pero es probable que sigan existiendo brechas clave durante algún tiempo. Como resultado, las personas pueden comenzar a recibir refuerzos que no tienen ningún beneficio real.

Mientras tanto, no se sabe lo suficiente sobre los grupos que realmente podrían necesitar dosis adicionales, como las personas mayores y aquellos con sistemas inmunológicos comprometidos.

Y, a medida que la variante Delta surge en muchos países, es posible que las autoridades sanitarias no puedan darse el lujo de esperar respuestas definitivas.

«Es una decisión difícil y es casi seguro que tendrá que hacerse con evidencia incompleta», dice Robert Aldridge, epidemiólogo de enfermedades infecciosas en el University College London.

Aquí, Nature analiza lo que los científicos saben, y lo que desearían saber, sobre los potenciadores de la vacuna COVID-19.

¿Funcionan realmente los refuerzos?

La vacunación produce un aumento inicial en la cantidad de células inmunes que producen anticuerpos y otras moléculas, que luego desciende lentamente. Esto deja un pequeño grupo de células B y T de ‘memoria’ de larga duración que patrullan el cuerpo en busca de futuras infecciones por ese patógeno.

Un refuerzo hace varias cosas en estas células, dice Ali Ellebedy, inmunólogo de células B de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri. Hace que las células B productoras de anticuerpos se multipliquen, elevando una vez más los niveles de anticuerpos contra el patógeno.

Con el tiempo, su número disminuirá nuevamente, pero el conjunto de células B de memoria que quedaron será más grande que antes, lo que conducirá a una respuesta más rápida y fuerte a las exposiciones posteriores.

Los refuerzos también promueven un proceso llamado maduración por afinidad, en el que las células B ‘comprometidas’, aquellas que han sido activadas por la vacuna, viajan a los ganglios linfáticos.

Aquí, obtienen mutaciones, lo que hace que los anticuerpos que producen se unan a los patógenos con más fuerza, lo que potencialmente aumenta su potencia.La cantidad de células B de memoria y los niveles de anticuerpos finalmente se estabilizarán con el refuerzo repetido (o reinfección), pero es poco probable que se hayan alcanzado tales niveles en personas que han tenido el régimen recomendado de la vacuna COVID-19 o una infección previa, dice Ellebedy.

Una vacuna de refuerzo debería provocar respuestas inmunitarias más fuertes, dice Rafi Ahmed, inmunólogo de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia. «Se impulsará».

Los pocos ensayos que han probado dosis adicionales apoyan esto. Las terceras dosis de vacunas desarrolladas por Moderna, Pfizer-BioNTech, Oxford-AstraZeneca y Sinovac provocaron un aumento en los niveles de anticuerpos «neutralizantes» que bloquean la infección, cuando se administraron varios meses después de la segunda dosis.

Un ensayo en curso en el Reino Unido probará varias combinaciones de refuerzos, incluido el uso de una vacuna diferente de las inoculaciones originales.

Los estudios preliminares de estas estrategias de ‘mezclar y combinar’ sugieren que podrían conducir a respuestas inmunes más robustas, caracterizadas por altos niveles tanto de anticuerpos como de células T, que matan las células infectadas y apoyan otras respuestas antivirales 1 , 2 , 3 .

Estos ensayos también sugieren que los efectos secundarios comunes relacionados con las vacunas, como el dolor de cabeza y la fiebre, no son muy diferentes de los observados con las vacunas anteriores.

«Tomaría una tercera dosis en algún momento», dice Ahmed. «No veo ningún inconveniente».

¿Está disminuyendo la inmunidad a las vacunas?

Los científicos suelen considerar los niveles de anticuerpos, o títulos, como un indicador de qué tan bien ha funcionado una vacuna. Estos generalmente aumentan junto con el aumento de las células B de vida corta y luego disminuyen a medida que las células disminuyen.

Las células B de memoria y las células plasmáticas de la médula ósea continúan produciendo anticuerpos, pero a niveles reducidos, durante décadas. Eso es lo esperado.

«No existe una vacuna en la que no se observe una caída con el tiempo en los títulos de anticuerpos y los títulos de células T», dice Ahmed. «Siempre hay una gota».

Los primeros indicios sugieren que los niveles de anticuerpos provocados por la mayoría de las vacunas COVID-19 también están disminuyendo 4 . Lo que los científicos no saben es si estas gotas reflejan una disminución de la protección contra el virus. Equipos de todo el mundo están compitiendo para determinar qué nivel de anticuerpos neutralizantes u otro marcador inmunológico está más estrechamente asociado con la efectividad de una vacuna.
Buscan lo que se conoce como correlato de protección.

«Lo que es ese número mágico, es algo de lo que tenemos una pizca, pero no un manejo firme», dice Kanta Subbarao, virólogo del Instituto Peter Doherty para Infecciones e Inmunidad en Melbourne, Australia.

Conocer este umbral permitiría a los investigadores determinar con mayor precisión si es necesario un refuerzo y cuándo, como en respuesta a la disminución de la inmunidad o al surgimiento de nuevas variantes que evaden el reconocimiento de anticuerpos.

«Sin tener ese correlato correctamente definido, es difícil decir si realmente necesitamos un refuerzo», dice Ellebedy.

¿Las vacunas administradas hace meses todavía previenen las infecciones?

En ausencia de un correlato confiable de protección, los investigadores buscan signos de inmunidad menguante en datos del mundo real de países que tienen programas de vacunación avanzados.

¿Las personas que se vacunaron al principio se infectan con tasas más altas que las que se vacunaron más recientemente? Sacar conclusiones claras a partir de tales datos es complicado, dice Dvir Aran, científico de datos biomédicos en Technion – Instituto de Tecnología de Israel en Haifa.

El mes pasado, el Ministerio de Salud de Israel, un país que tiene una de las tasas de vacunación más altas del mundo, publicó datos sin procesar sobre vacunas e infecciones desde diciembre de 2020 hasta julio de 2021.

El ministerio estimó que la protección de la vacuna contra infecciones y enfermedades había disminuido de por encima del 90% en los primeros meses de su programa a alrededor del 40% a fines de junio, una disminución que podría deberse a los efectos de la variante Delta.

Para buscar más de cerca la evidencia de una protección menguante, los científicos de Kahn Sagol Maccabi en Tel Aviv, el brazo de investigación de la organización israelí de mantenimiento de la salud Maccabi Healthcare Services, analizaron los registros de salud de más de 1.3 millones de personas que fueron vacunadas entre enero y abril de 2021.

Las personas vacunadas en enero y febrero tenían un 53% más de probabilidades de dar positivo en la prueba del SARS-CoV-2 durante esos cuatro meses, en comparación con las personas vacunadas en marzo y abril.

Las diferencias fueron aún más marcadas entre los primeros y los últimos vacunados.Pero la protección reducida no es la única explicación para esta observación, dice Aran.

Los datos se estratificaron por grupos de edad, y las personas más jóvenes que se vacunaron al principio tienden a ser trabajadores de la salud, que tienen un mayor riesgo de infección que las personas más jóvenes que se vacunaron más tarde.

Las personas que se vacunaron temprano también tendieron a ser más ricas que las personas que se vacunaron más tarde en Israel, y podrían haber tomado las pruebas de COVID-19 a una tasa más alta debido a las preocupaciones sobre el virus o al deseo de viajar internacionalmente. Eso podría introducir sesgos en los datos, dice Aran.

Otra forma de sopesar la evidencia en apoyo de los refuerzos son los ensayos de eficacia: los estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo que se utilizan para obtener la autorización de la vacuna por parte de las autoridades sanitarias.

El 28 de julio, investigadores de Pfizer – BioNTech, que han presionado con fuerza para obtener terceras dosis, publicaron datos en el servidor de preimpresión medRxiv que mostraban que la eficacia de la vacuna contra la enfermedad sintomática había caído del 96% al 84% después de 6 meses.

Antes de eso, un comunicado de prensa de abril de Moderna ponía la eficacia de su vacuna en «más del 90%» después de medio año, en comparación con su cifra de eficacia original del 94%. Estos ensayos están destinados a minimizar las variables de confusión que los perros estudian en el mundo real. Pero una vez que las vacunas estuvieron disponibles públicamente, Pfizer y otros fabricantes de vacunas dejaron de cegar los estudios, lo que permitió a los participantes saber si habían recibido una vacuna o un placebo.

“Todos los participantes escucharon la noticia sobre la protección del 95% y aquellos que recibieron la vacuna claramente se sentirían más seguros y tomarían más riesgos”, dice Aran, quien cree que este cambio de comportamiento, y no la disminución de la protección, podría explicar la aparente caída en la eficacia de la vacuna Pfizer – BioNTech. Los representantes de Pfizer no hicieron comentarios sobre esta hipótesis.

¿Qué pasa con la protección contra enfermedades graves con COVID-19?

De los datos del ensayo se desprende claramente que la protección contra enfermedades graves sigue siendo alta. Pfizer – BioNTech y Moderna informaron estimaciones de eficacia porcentual en los 90 altos contra COVID-19 grave, después de 6 meses. Los datos del mundo real de Israel, el Reino Unido y otros lugares sugieren que las vacunas son enormemente efectivas para mantener a las personas fuera del hospital, incluso cuando la causa es la variante Delta.

Las vacunas COVID-19 se desarrollaron en gran medida con este objetivo en mente, señalan los investigadores. «Debería ser suficiente», dice Ellebedy. Pero lo que no está claro es si las infecciones relativamente leves entre las personas vacunadas que se observan ahora son un presagio de una mayor pérdida de protección, dice Aldridge.

“¿Es eso una señal de alerta temprana? Eso es lo que no sabemos»

Natalie Dean, bioestadística de la Universidad de Emory, dice que las discusiones sobre los refuerzos deben analizar su valor incremental para mejorar la protección contra varios resultados, desde detener la transmisión hasta prevenir infecciones sintomáticas y enfermedades graves.

En este contexto, muchos científicos ven la oferta de dosis extra en los próximos meses como un mal uso de los recursos, tanto a nivel mundial como nacional. “En mi opinión, una pequeña abolladura en la eficacia contra las infecciones no justifica que alguien como yo reciba un refuerzo cuando otra persona ni siquiera ha recibido una dosis”, dice Abu-Raddad.

Dean está de acuerdo: «Simplemente no tenemos pruebas claras de una pérdida de eficacia suficiente para cambiar nuestro enfoque o distraernos del objetivo principal, que es tratar de obtener la mayor cantidad de personas en las primeras dosis» como sea posible.

La falta de evidencia en torno a los impulsores también significa que los científicos no tienen una idea clara de quién se beneficiaría más. Una gran proporción de receptores de trasplantes de órganos con fármacos inmunosupresores no generan niveles elevados de anticuerpos después de dos dosis de una vacuna COVID-19, por ejemplo.

Un estudio encontró que solo alrededor de la mitad de ellos producían niveles detectables. Existe evidencia de que una tercera dosis puede elevar esos títulos, pero para muchas personas, permanecen por debajo de los niveles observados en otros grupos vacunados .

Desafortunadamente, sin un correlato de protección, no está claro qué nivel es adecuado para los receptores de trasplantes o las personas mayores, cuyo sistema inmunológico tiende a ser menos robusto que el de las personas más jóvenes, o cómo alcanzar ese nivel, dice Ellebedy.

Si estos grupos no generan respuestas inmunitarias protectoras después de dos dosis, dice, «es entonces cuando la inmunización de refuerzo no será un lujo».El equipo de Aldridge está rastreando las respuestas a las vacunas de miles de personas en el Reino Unido, mientras recopila información sobre regímenes de medicamentos inmunosupresores, cánceres de sangre y otros factores de salud que podrían comprometer la inmunidad. Espera que el estudio de su equipo pueda informar el despliegue de impulsores.

¿Qué más podría cambiar el cálculo de los refuerzos?

El aumento de casos causado por la variante Delta ha hecho que algunos países observen más de cerca los impulsores, dice Subbarao. «Creo que todo el mundo está bastante sobrio con lo que está sucediendo con la variante Delta».

Los países que han dependido en gran medida de las vacunas con virus inactivados, que parecen ser menos eficaces para prevenir infecciones sintomáticas que las vacunas con vectores virales y ARN mensajero, han sido de los primeros en implementar refuerzos.

Los Emiratos Árabes Unidos están dando a las personas que recibieron la vacuna de virus inactivado de Sinopharm un refuerzo con la vacuna Pfizer-BioNTech, y China planea utilizar vacunas de ARNm y proteínas de producción nacional como refuerzos para su vacuna de virus inactivados.

Existe evidencia anecdótica de grandes brotes en algunos países que desplegaron vacunas de virus inactivados y otros tipos de vacunas, como Seychelles y Chile. Pero Subbarao dice que aún no está claro si estas infecciones de avance son más probables en las personas que recibieron las vacunas de virus inactivados que en las que recibieron otras vacunas, o si conducen a una enfermedad más grave.

Para los países que han decidido ofrecer terceras dosis a las personas que recibieron vacunas con virus inactivados, agrega: «No he visto los datos que están impulsando esas decisiones».

A pesar de la falta de evidencia a favor de ofrecer impulsores ahora, Aran espera que los legisladores se vuelvan cautelosos y comiencen a ofrecer impulsores a los grupos en riesgo en las próximas semanas. “El riesgo es bajo, la ventaja es alta”, dice.

Después de rechazar inicialmente la idea de terceras dosis para la mayoría de las personas, el gobierno de EE. UU. Ahora las está considerando, según informes de prensa. Y el 29 de julio, Israel anunció planes para administrar a las personas mayores de 60 años una tercera dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech. El Reino Unido ha elaborado planes tentativos para ofrecer vacunas a los mayores de 50 años, así como a otros grupos de alto riesgo, a partir de septiembre.

«Es una apuesta», dice Aran. “¿Se basa en pruebas suficientes? Yo creo que no.»

Lee el estudio aquí